Prevention of Bleeding Due to Vitamin K Deficiency

Zlatko Đurić

Klinika za dečje interne bolesti, Klinički centar Niš, Niš, Srbija

Sažetak

Krvarenje usled deficita vitamina K je veoma ozbiljno stanje koje se javlja kod novorođenčadi I odojčadi. U radu su prikazani savremeni trendovi profilakse preporuke za prevenciju krvarenja usled deficit vitamina K. Bolesnici sa holestaznim bolestima jetre i cističnom fibrozom su predisponirani deficit vitamina K zbog loše resorpcije u intestinumu. Savremeni stavovi u vezi sa prevencijom deficit vitamina K u ovim bolestima su takođe navedeni.

Ključne reči: vitamin K, krvarenje, prevencija

Summary

Vitamin K deficiency bleeding is very serious disease that can affect newborns and infants. In this article current practice in prophylaxis and recommendations for the prevention of vitamin K deficiency bleeding have been cited. Patients with cholestatic liver diseases and cystic fibrosis are prone to vitamin K deficiency due to poor intestinal resorption. Current knowledge of vitamin K prophylaxis in these diseases has been also mentioned.

Key words: vitamin K, bleeding, prevention

 

Danski biohemičar Henrik Dam je 1929. godine prvi otkrio liposolubilnu anti-hemoragijsku komponentu u ishrani, nazvavši je vitamin K prema početnomslovu reči “Koagulation” na nemačkom jeziku (1). On jeza ovo otkriće dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1943. godine.

Vitamin K je liposolubilni vitamin, kofaktor enzima γ-glutamil karboksilaze. Ovaj enzim učestvuje u posttranslacionoj modifikaciji rezidua glutamata čime se stvara γ-karboksiglutamat (Gla).Vezivanjem kalcijuma za Gla residue dolazi do aktivacije faktora koagulacije II, VII, IX i X, proteina C,proteina S, proteina Z, koji učestvuju u koagulaciji krvi. Aktivacija Gla rezidua u kostima (osteokalcin i protein S) i krvnim sudovima (Glamatriks) je važna za očuvanje homeostaze ovih organskih sistema.

U prirodi se nalaze dve forme vitamina K: filokinon (vitamin K1) i menakinon (vitamin K2). U terapijske svrhe se daju preparati čiji se sastav bazira na vitaminu K1. Sintetska forma ovog vitamina: menadion (vitamin K3) nije više u primeni za peroralnu profilaksu zbog potencijalne toksičnosti.

Vitamina K1 u najvećoj količini ima u zelenom povrću (spanać, prokelj, zelena salata, kupus i brokoli). Menakion se sintetiše posredstvom bakterija u intestinumu. Može se naći i u namirnicama kao što su: žumance, pileće i goveđe meso, fermentirani sir, fermentirano povrće (kupus, soja).Koncentracija vitamina K u majčinom mleku je niskai

iznosi 1-4μg/l, za razliku od mlečnih formula koje su obogaćene ovim vitaminom i sadrže ≥50μg/l.
Preporučuje se dnevni unos vitamina K za odojčad u količini od 5-10μg/24h, za decu većeg uzrasta 15-30μg/24h, za adolescente 55-65μg/24h(2). Za odrasle ova količina iznosi: za žene90μg/24h, za muškarce120μg/24h.

Krvarenje usled deficita vitamina K

Prvi opis hemoragijske bolesti novorođenčeta datira iz 1984.godine (3). Tada je prikazana grupa od 50 novorođenčadi sa pojavom krvarenja koje se javilo od 2-3 dana života. U to vreme bolest nije dovođena u vezu sa nedostatkom vitamina K. Posle nešto više od pola veka dokazan je profilaktički efekat vitamina K za pojavu ove bolesti (4). Prve preporuke za rutinsku profilaktičku primenu vitamina K donela je Američka Akademija za Pedijatriju (AAP) 1961. godine (5). One su podrazumevale: davanje 1 mg vitamina K svakom novorođenčetu putem intramuskularne injekcije ili peroralnog unosa. Kasnije učinjena ispitivanja su dokazala da, za razliku od intramuskularnog, peroralno dat vitamin K u jednoj dozi nije pouzdana profilaksa za kasni oblik ove bolesti, tako da se u sledećim preporukama AAP ovaj vid davanja ne savetuje (6,7).

Golding i sar. (1992) su objavili rezultate svoje studije u kojima se navodi da deca koja po rođenju prime intramuskularnu injekciju vitamina K, kasnije imaju povećani rizik za pojavu karcinoma (8). Rezultati ove studije nisu potvrđeni u brojnim ispitivanjima koja su usledila, ali su doveli do afirmacije protokola za peroralno davanje vitamina K u nekim zemljama.

U međuvremenu je termin hemoragijska bolest novorođenčeta” zamenjen terminom “krvarenje usled deficit vitamina K” (KDVK). Etiološki faktori su pored relativne nezrelosti sintetske funkcije jetre kod novorođenčadi, niska koncentracija vitamina K u majčinom mleku i mali broj bakterija koje stvaraju vitamin K u crevima.

U zavisnosti od vremena ispoljavanja, razlikujemo tri klinička oblika ove bolesti:
Rano KDVK: nastaje od 2-3 dana života i manifestuje se pojavom kefalhematoma, krvarenjem u CNS-u, krvarenjem u grudnu i trbušnu duplju i krvarenjem iz pupčanog patrljka. Često se uzrok nalazi u terapiji majke lekovima koji imaju antagonistički (warfarin) ili inhibitorni (carbamazepin, fenitoin, isoniazid, rifampicin, barbiturati) efekat na metabolizam vitamina K.
Klasično KDVK: javlja se od 2-7 dana života u vidu digestivnog krvarenja, krvarenja u nadbubrežnim žlezdama, koži, CNS-u i pupčanom patrljku.
Kasno KDVK: nastaje u intervalu od 2-12 nedelje života. Ispoljava se intrakranijalnim, digestivnim ili krvarenjem u koži.Kod ovih bolesnika obično postoji bolest koja dovodi do poremećaja resorpcije vitamina K (cistična fibroza, holestazna bolest jetre).

Prema skoro publikovanim preporukama ESPGHAN-a (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) profilaksa KDVK se može sprovoditi nekim od sledećih pristupa (9):
Intramuskularnom injekcijom vitamina K1u dozi od 1 mg po rođenju deteta.
Peroralnim davanjem vitamina K1u dozi od 3X2 mg po rođenju deteta, zatim još u dva intervala u istoj dnevnoj dozi i to: u prvom, od od 4-6 dana po rođenju i u drugom od 4-6 nedelje života.
peroralnim davanjem 2 mg vitamina K1 po rođenju deteta, zatim 1 xnedeljno 1 mg sledeća 3 meseca.

Peroralno davanje vitamina K1 se ne preporučuje kod: prematurusa, dece lošeg opšteg stanja, kao i kod dece sa holestazom, malapsorpcijom ili ukoliko majka deteta uzima neki od napred navedenih lekova koji utiču na metabolizam vitamina K (prekid terapije pre porođaja deluje preventivno). Uspešnost ovakvog pristupa zavisi od pridržavanja profilaktičkom protokolu i eventualne pojave regurgitacije i povraćanja.

U većini evropskih zemalja i SAD praktikuje se intramuskulato davanje vitamina K1, što predstavlja dosta pouzdanu profilaksu KDVK. Ovaj vid profilakse se decenijama sprovodi i u našoj zemlji.On je u skladu sa gore navedenim preporukama ESPGHAN-a, kao i sa aktuelnim preporukama AAP, prema kojima se profilaksa KDVK sprovodi kod sve novorođenčadi davanjem jedne doze Vitamina K1 od 0,5-1 mgi.m. (7).

Dijagnoza KDVK je izvesna ako je protrombinsko vreme (PT) produženo. Parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT) je takođe produženo, ali može biti i normalno u ranoj fazi. Od svih faktora koagulacije, faktor VII ima najkraći poluživot. Pad koncentracije faktora VII je prvi znak deficita vitamina K.U prilog dijagnoze ide i normalizacija PT za 24h i porast vrednosti PIVKA (protein induced by vitamin K absence) faktora II posle intravenskog davanja vitamina K1. U diferencijalnoj dijagnozi potrebno je isključiti diseminovanu intravaskularnu koagulaciju određivanjem: broja trombocita, koncentracije fibrinogena i FDP (fibrin degradation products). Kod insuficijencije jetre nema potpune normalizacije PT posle davanja vitamina K1.

U terapijske svrhe daje se vitamin K1u dozi od 1-5 mg intravenski sporo. U slučaju teških krvarenja indikovano je davanje sveže krvne plazme.

Prevencija deficita vitamina K u holestaznim bolestima jetre

Nedostatk žučnih soli u tankom crevu dovodi do poremećaja resorpcije lipida i liposolubilnih vitamina. Bolesnici sa holestazom bi trebalo da uzimaju svakodnevno vitamin K1, peroralnim putem u dozi od 2 mg/dan ili u jednoj nedeljnoj dozi od 5 mg (za decu sa TM od 5-10 kg) ili 10 mg (za decu sa TM preko 10 kg) (10). Profilaksa se može sprovoditi i intramuskularnim davanjem vitamina K1 u dozi od 5-10 mg svake 2. nedelje.

Prevencija deficita vitamina K u cističnoj fibrozi

U oko 90% bolesnika sa cističnom fibrozom (CF) postoji insuficijencija pankreasa. Osim navedenog,bolest jetre i dugotrajna antibioterapija predisponiraju deficit vitamina K u CF. Još uvek ne postoji konsenzus u vezi doziranja vitamina K1 kod bolesnika sa CF. U jednoj od skoro publikovanih terapijskih šema preporučuje se peroralna doza od 0,3-0,5 mg/24h (11).

Prevencija deficita vitamina K u celijačnoj bolesti

Krvarenje izazvano nedostatkom vitamina K je opisano kao vodeći simptom celijačne bolesti (12). Kod celijačnih bolesnika korisno je odrediti PT pre dijagnostičke biopsije tankog creva. Ukoliko se notira abnormalnost ovog testa, vitamin K1 se suplementira parenteralnim putem.

Zaključak

Niska koncentracija vitamina K u krvnoj plazmi novorođenčadi uvodi ovu decu u rizik od veoma ozbiljnih posledica po njihovo zdravlje ukoliko se ne sprovede profilaksa davanjem vitamina K. Najpouzdaniji vid profilakse KDVK predstavlja intramuskularnio davanje vitamina K po rođenju deteta. Zbog poremećaja resorpcije vitamina K, deca sa holestaznim bolestima jetre i cističnom fibrozom takođe spadaju u grupu bolesnika kod kojih je potreban ovaj vid profilakse.

Literatura:

1. Dam H. Cholesterin stoffwechsel in Hühnereiern und Hühnchen. Biochem Zeitschr 1929; 215: 457-481.
2. Van Winckel M, De Bruyne R, Van de Velde S, Van Biervliet S. Vitamin K, an update for pediatrician. Eur J Pediatr 2009; 168: 127-134.PMID 18982351. DOI 10.1007/s00431-008-0856-I.
3. Townsend CW. The hemorrhagic disease of the newborn. Arch Paediatr 1984; 11: 559-565.
4. Waddel WW, Guerry D, Bray WE, et al. Possible effects of vitamin K on prothrombin and clotting time in newly-born infants. J Path Bact 1937; 44: 633-635.
5. American Academy of Pediatrics. Report of Committee of Nutrition: vitamin K compounds and water solubile analogues. Pediatrics 1961; 28: 501-506.
6. American Academy of Pediatrics. Vitamin K Ad Hoc Task Force. Controversis concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 1993; 91: 1001-1002. PMID 8474790
7. Controversis concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 2003; 112: 191-192. PMID 14502529
8. Golding J, Greenwood R, Birmingham K, et al. Childhood cancer, intramuscular vitamin K and pethidine given during labour. BMJ 1992; 305: 341-346. PMID 1392886.
9. Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J, et al. Prevention of vitamin K deficiency bleeding in newborn infants: A position paper by the ESPGHAN committee of nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 63 123-129. PMID 27050049 DOI: 10.1097MPG.000000000000123
10. Dhawan A. Familial and inherited cholestatic syndromes.In: Battie M, Dhawan A, Punits JWL. Pediatric Gastroenteology, hepatology and nutrition.First ed. New York: Oxford University Press Inc; 2009. p.361-371.
11. Atlas AB, Rosh JR. Cystic fibrosis and congenital anomalies of the exocrine pancreas. In: Willie R, Hyams JS, Kay M. Pediatric gastrointestinal and liver disease. Fifth ed. Philadelphia: Elsevier; 2016. p.999-1015.
12. Djuric Z, Zivic S, Katic V. Celiac disease with diffuse cutaneous vitamin-K deficiency bleeding. Adv Ther 2007; 24: 1286-1289. PMID 17552018 .

Primljeno/received: 9.3.2017.
Prihvaćeno/Accepted: 18.3.2017.

Correspondance to:
Prof Zlatko Djurić
Klinika za dečje interne bolesti,
Klinički centar Niš,
Bulevar Dr Zorana Đinđića 48, 18000 Niš, Srbija
E mail: Ova adresa el. pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript da biste je videli.
Mobtel: 064/ 11 37 270
Fax: 018 231 922